Focus : un investigateur, une équipe

Les polymorphismes synonymes : Un monde jusque là silencieux aux conséquences insoupçonnées chez l’homme !

L’équipe du Laboratoire de Pathologie Clinique et Expérimentale (LPCE/Pavillon J, Hôpital Pasteur) et l’équipe de recherche ERI21/EA4319 (Faculté de Médecine de Nice ; future équipe Inserm N°4 de l’IRCAN) travaillent depuis plusieurs années sur la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs en pathologie humaine, et dans des maladies inflammatoires ou bien néoplasiques.

Paul Hofman
Laboratoire de Pathologie Clinique et Expérimentale (LPCE) & Biobanque, Pavillon J, Hôpital Pasteur, CHUN & Inserm ERI21/EA4319, Faculté de Médecine de Nice, Université de Nice Sophia Antipolis

Equipe du LPCE

Professeur, pouvez-vous nous présenter les thématiques de recherche de votre équipe ?

L’équipe du Laboratoire de Pathologie Clinique et Expérimentale (LPCE/Pavillon J, Hôpital Pasteur) et l’équipe de recherche ERI21/EA4319 (Faculté de Médecine de Nice ; future équipe Inserm N°4 de l’IRCAN) travaillent depuis plusieurs années sur la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs en pathologie humaine, et dans des maladies inflammatoires ou bien néoplasiques. L’émergence de nouvelles orientations en recherche pour la découverte de biomarqueurs diagnostiques, pronostiques et/ou théranostiques a vu progressivement le jour à travers la découverte d’une nouvelle classe d’ARN, les ARNs non codants. Notre groupe de recherche travaille ainsi sur la mise en évidence de signatures moléculaires impliquant ces ARNs non codants dans des pathologies aussi variées que les maladies inflammatoires chroniques du tube digestif, le cancer du poumon et les tumeurs thyroïdiennes.

Quelles collaborations avez-vous mises en place dans le cadre de ces recherches ?

Notre équipe associe des cliniciens et des pathologistes (Pr Xavier Hébuterne, Jérôme Mouroux, et Charles Hugo Marquette ; Dr Véronique Hofman, Sandra Lassalle, Marius Ilie, et Alexandre Bozec) et des chercheurs statutaires des organismes de recherche publique (Patrick Brest, chargé de recherche à l’Inserm ; Valérie Vouret-Craviari, chargée de recherche au CNRS ; Baharia Mograbi, chargée de recherche au CNRS). Notre équipe collabore très étroitement avec d’autres équipes de recherche de l’Université de Nice et plus particulièrement avec celles de l’Institut de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire de l’UMR 6097 du CNRS à Valbonne (directeur Dr Pascal Barbry). Ainsi, c’est grâce à cette mise en commun d’expertises venant de différents horizons et d’un continuum permanent entre la recherche translationnelle, clinique et fondamentale, développé au sein de la même équipe que nous avons pu mettre en évidence pour la première fois, le rôle de certains polymorphismes génétiques, dits polymorphismes synonymes, dans la physiopathologie des maladies humaines, en particulier au cours de la maladie de Crohn.

Vous avez récemment publié un article dans la revue « Nature Genetics ». Pourriez-vous nous exposer ces travaux ?
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Les polymorphismes synonymes sont des modifications génétiques qui, par définition, conduisent à la synthèse d’une protéine strictement identique à la normale et donc à priori sans conséquences pour la cellule et pour l’organisme humain. Dans un article publié le 30 janvier 2011 sur le site de la revue Nature Genetics, notre équipe montre cependant pour la première fois comment une mutation synonyme qui affecte le gène IRGM pourrait prédisposer à la maladie de Crohn (1). Nous sommes ainsi les premiers à mettre en évidence l’implication de microARNs dans la régulation de variants géniques synonymes associés à une pathologie. En France, plus de 200 000 personnes sont atteintes de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) comme la maladie de Crohn, qui touche principalement les adolescents et les jeunes adultes. La compréhension des mécanismes physiopathologiques associés a grandement progressé au cours des dix dernières années, laissant entrevoir le développement de nouveaux traitements. Ainsi, de récents travaux ont pu montrer que des variations sur certains gènes peuvent prédisposer à la maladie de Crohn. Nous avons ainsi montré que le gène IRGM, impliqué dans l’élimination de bactéries intracellulaires, portait très souvent des modifications chez les patients atteints de la maladie et que certaines de ces variations dites «polymorphismes synonymes», ont en fait un impact physiopathologique. Le travail publié dans Nature Genetics permet de comprendre pourquoi une mutation synonyme sur le gène IRGM est susceptible de prédisposer à la maladie de Crohn.


Quels sont les prochains axes de recherche de votre équipe pour cette thématique ?

Très récemment, de nombreux polymorphismes synonymes associés à certaines maladies graves, et notamment grâce à des études de criblage génétique à large échelles réalisées au sein du LPCE et l’ERI21/EA4319, suggèrent l’existence d’un mécanisme plus général, qui permettrait aux polymorphismes synonymes de contribuer à l’émergence de certaines pathologies, soit directement, en aggravant les facteurs de risque, soit indirectement, en affectant la réponse aux traitements existants.
Nous nous orientons ainsi maintenant sur le rôle potentiel de ces polymorphismes synonymes dans d’autres pathologies humaines, dont plus particulièrement les cancers du poumon, en ciblant l’action de certains microARN candidats sur des ARNm susceptibles d’avoir un fort impact en oncogenèse. Ce type de développement est rendu possible grâce à une étroite collaboration avec les enseignants-chercheurs des services de pneumologie et de chirurgie thoracique du CHU de Nice intégrés dans l’équipe 4 Inserm de l’IRCAN (Faculté de Médecine de Nice et CLCC Centre Antoine Lacassagne de Nice)). Enfin, la constitution d’une collection de ressources biologiques au sein du CRB du CHU de Nice permet de développer parfaitement ce projet de recherche translationnelle ciblé sur les cancers du poumon et d’intégrer la biobanque du CHU de Nice au sein du groupe de travail visant à établir un « impact factor » des CRB à travers le monde (2).

1. A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGMdependent xenophagy in Crohn’s disease Patrick Brest, Pierre Lapaquette, Mouloud Souidi, Kevin Lebrigand, Annabelle Cesaro, Valérie Vouret-Craviari, Bernard Mari, Pascal Barbry, Jean-François Mosnier, Xavier Hébuterne, Annick Harel-Bellan, Baharia Mograbi, Arlette Darfeuille-Michaud, Paul Hofman, Nature Genetics 43(3):242-245, Published online before print January 30, 2011, doi:10.1038/ng.762 [commentaires détaillés concernant ce travail dans Nature (mars 2011), Cell (mars 2011) et Nature Medecine (août 2011)].

2. The role of a Bioresource Research Impact Factor as an incentive to share human bioresources. Cambon-Thomsen A, Thorisson GA, Mabile L, Andrieu S, Bertier G, Boeckhout M, Cambon-Thomsen A, Carpenter J, Dagher G, Dalgleish R, Deschênes M, di Donato JH, Filocamo M, Goldberg M, Hewitt R, Hofman P, Kauffmann F, Leitsalu L, Lomba I, Mabile L, Melegh B, Metspalu A, Miranda L, Napolitani F, Oestergaard MZ, Parodi B, Pasterk M, Reiche A, Rial-Sebbag E, Rivalle G, Rochaix P, Susbielle G, Tarasova L, Thomsen M, Thorisson GA, Zawati MH, Zins M; BRIF workshop group. Nature Genetics  43(6):503-504, 2011

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